Главный герой Грегори Хаус и впредь будет участвовать в сериале, однако, возможно, уже без докторской лицензии . Главным в отделении диагностики назначен Эрик Формана, после чего, другой главный герой, Крис Тауб, оставил диагностическое отделение и больницу вообще. Пока не известно, покинул ли актер Питер Якобсон сериал вобще, или же это просто сюжетный поворот. Похожая судьба и у Реми Хадли, она была освобождена из больницы. Таким образом шестой сезон, по составу главных действующих лиц, вернулся к "истокам" - первым трем сезонам Хауса.

Также в прессе появилась информация о том, что Хью Лори может покинуть съемки сериала за проблем со здоровьем: Из-ха постоянного имитирования хроматы в сериале Хью начал хромать и в реальной жизни - во время съемок он испытывает чрезмерные нагрузки на бедра, что плохо сказывается на здоровье.

В первом сезоне "Доктора Хауса" происходит перманентное личное противостояние доктора Хауса с мульти-миллиардером Эдвардом Фоглером - главным спонсором Пристанской больницы, при которой работает диагностический отдел Хауса. Пожертвовав огромные деньги на нужды больницы, меценат становится председателем совета госпиталя и хочет заставить больницу приносить прибыль. Для этого он, в том числе, собирается избавиться от излишне затратной команды Доктора Хауса. Даже Канди не может ему ничего возразить, так как понимает, насколько больница нуждается в его инвестициях. У Фоглера есть подкреплённое цифрами мнение, что Хаус и его сотрудники не такие уж и ценные работники и, что они лишь зря "проедают" бюджет больницы и являются лишним грузом. Фоглер снижает зарплату команды, заставляя Хауса уволить одного из своих подчиненных, однако когда Хаус выбирает кандидатуру "на вылет" Эдвард отклоняет её.

В течение всего сезона доктор Хаус и его команда сталкиваются с различными трудноразрешимыми медицинскими задачами, а сам Доктор Хаус пытается справится со своими некстати нахлынувшими чувствами к бывшей подруге Стейси Уорнер, которая обратилась к нему с просьбой помочь её мужу. Канди помогла Стейси устроится на работу в юридический отдел больницы Принстона.

Доктор Хаус получает огнестрельное ранение от отчаявшегося мужчины, Хаусу удаётся украсть историю болезни Стейси Уорнер. Чейз считает что поставил неверный диагноз, который стал причиной смерти пациента, однако Хаус с ним не согласен и выгораживает его перед дисциплинарным комитетом. Кроме того Хаус испытывает на себе новое лекарство, Уилсон испытает проблемы в супружеской жизни и переезжает к Хаусу.
Всё как всегда ненормально, интересно и иронично.

В начале сезона Хаусу становится легче, в плане здоровья, - он проходит курс лечения кетамином и боль в ногах оставляет его на некоторое время. Доктор наживает себе нового врага - Майкла Триттера, заставив его, несмотря на отсутствие к этому медицинских показаний, измерить температуру в прямой кишке. Кроме того Доктор Хаус не счёл нужным извиняться перед пациентом, и Триттер начинает расследование, целью которого является выявление у Хауса наркотической зависимости от викадина. В конце третьего сезона почти все члены команды собирается подавать в отставку.

В связи с вендеттой, объявленной детективом Триттером Хаусу, он должен начать реабилитационный курс, либо ему придётся сесть в тюрьму. К тому-же, Хаус должен предстать перед судом по обвинению в незаконном хранении наркотиков. Команда Хауса распадается, а сам он испытывает серьёзные проблемы со здоровьем и законом.

Кадди убеждает Хауса в необходимости организованной команды специалистов, однако Хаус не согласен и считает что может работать один.

Они заключают пари - Хаус обязуется за день поставить верный диагноз сложнейшей пациентке, а Кадди признает что Хаус может работать один. Однако в связи с пари, всем врачам Принстонской больницы запрещенно разговаривать с ним, и Хаусу приходится консультироваться с уборщиком. Он проигрывает спор и конкуренция за право работать в отделе диагностики Принстонской больницы. Доктор Хаус на протяжении всех 16 серий четвёртого сезона отбирает лучших из числа сорока соискателей, надеясь найти замену покинувшим команду врачам. В итоге, количество претендентов получается уменьшить до семи человек, и каждому из них посвящён отдельный эпизод.